Verifiseringsprosessen består av:
§ Forhåndsvurdering av tiltenkt endring.
§ Utarbeidelse av en eventuell kravspesifikasjon, samt vurdering av tilbud og mottakskontroll mm i forbindelse med nyanskaffelse.
§ Verifiseringsplan med kvalitetskrav/kvalitetsmål til aktuelle verifiseringsparametere
§ Dokumentasjon (av egen studie)
§ Vurdering og godkjenning
§ Oppfølging
Validering (lat.: verdi) bekreftelse på at metoden er egnet til formålet, ved framskaffelse av objektivt bevis for at de angitte kravene har blitt oppfylt (Lager vi det rette produktet)
Hensikten med validering er å teste om målemetoden egner seg til formålet.
Verifisering (lat.: Veritas = sannhet) bekreftelse på at spesifiserte krav er oppfylt, ved å fremskaffe objektivt bevis (lager vi produktet rett?)
Verifisering innebærer en noe enklere undersøkelse enn validering, og går ut på å dokumentere at metoden fungerer som forventet i eget laboratorium
Kortversjon: Validering og verifisering er kontroll av om en metode er i samsvar med spesifiserte krav.
Validering er en mye mer omfattende prosess enn verifisering, og skal så langt som mulig unngås for metoder, produkter og utstyr som brukes i ALM.
I ALM har validering blitt benyttet som en samlebetegnelse for validering og verifisering. Det er i hovedsak verifisering som utføres i ALM. Se Historikk.
Omfanget av validering/verifisering kan variere fra tilfelle til tilfelle. Hvis metoden er validert av andre, for eksempel av produsent, eller hvis dokumentasjon på validering er tilgjengelig fra for eksempel litteratur, er det tilstrekkelig å bare utføre en begrenset verifisering i eget laboratorium.
7.3.1 a): Laboratoriet skal velge og bruke undersøkelsesmetoder som har blitt validert for tiltenkt bruk, for å sikre klinisk nytteverdi ved undersøkelse av pasientprøver.
Foretrukne metoder er metoder som er angitt i bruksanvisningene for in-vitro-diagnostisk medisinsk utstyr eller publisert i anerkjente lærebøker, tidsskrifter eller fagfellevurderte tekster, eller som er angitt i internasjonale og nasjonale standarder eller retningslinjer som det er konsensus om, eller i nasjonale eller regionale forskrifter.
7.3.2 a): Laboratoriet skal ha en prosedyre for å verifisere undersøkelsesmetode før de tas i bruk, ved å sikre at påkrevd prestasjon, som angitt av produsenten eller metoden, kan oppnås.
7.3.3 a): Laboratoriet skal validere undersøkelsesmetoder utledet fra følgende kilder:
§ metoder som er utformet eller utarbeidet ved laboratoriet
§ metoder brukt utenfor opprinnelig tiltenkt omfang (dvs. utenfor produsentens bruksanvisninger eller opprinnelig validert måleområde; tredjeparts reagenser brukt på andre instrumenter enn tiltenkte instrumenter, som det ikke foreligger valideringsdata for)
§ validerte metoder der det er foretatt modifiseringer
De fleste forandringer som med rimelighet kan tenkes å innvirke betydelig på metodens/utstyrets kvalitet/ytelse skal verifiseres:
§ nye metoder/produkter og/eller metode-/produktforandringer (inkludert reagensforandringer)
§ nye instrumenter eller instrumentforandringer
§ nye prøvematerialer og/eller endringer som medfører forandring av prøvematerialet (prøvetakingsmetode, tidspunkt, kroppsstilling, forbehandling av pasient og prøve, lagringstid, lagringstemperatur mm)
§ miljøforandringer o.l.
Etter reparasjoner og ordinert servicearbeid på vitale instrumenter eller instrumentenheter/utstyr skal det også dokumenteres skriftlig at dette arbeidet ikke har innvirket negativt på metodens/produktets ytelse. Se ALM-; Rutiner ved instrumentsvikt, forebyggende arbeid, vedlikehold og service av instrumenter/utstyr.
For en del metoder og prosedyrer som har vært i bruk i mange år uten å være standardmetoder og uten å være verifisert, men som over tid har vist seg å være hensiktsmessige og tilfredsstillende, aksepteres det at laboratoriet ikke har dokumentasjon på verifisering. Dette må fremgå i de aktuelle metodenes prosedyre. I alle andre tilfeller skal laboratoriet ha dokumentasjonen på at metoden er verifisert – av hvem og for hvilke prøvematerialer.
Grunnprinsipp: Alt det vesentlige vi gjør skal være forsvarlig, hensiktsmessig, sporbart og dokumentert.
Verifiseringsrapporter skal henvise til arkiverte rådata. Pasientprøver benyttet til verifisering bør avidentifiseres ved bruk av løpenummer.
En verifisering kan føre til svært varierende arbeidsmengde for laboratoriet. Dette er en balanse mellom kostnader, risiko og tekniske muligheter. Verifiseringen skal være så omfattende som nødvendig, for å tilfredsstille behovene for den tiltenkte anvendelsen.
§ Egenutviklede produkter/metoder («in house»-metoder) eller ved innføring av en ny målemetode der valideringsdokumentasjon ikke foreligger eller er mangelfull, skal valideres fullt ut av laboratoriet selv for å kunne dokumentere at metoden/produktet er validert.
Dette kan bli meget tids- og ressurskrevende, og skal så langt som mulig unngås.
§ Ved bruk av standardmetoder, metoder/produkter
godt validert av leverandør, eller metoder/produkter validert av andre
laboratorier, er det tilstrekkelig å verifisere at metoden eller utstyret
fungerer med samme kvalitet i eget laboratorium.
(Laboratoriet må evt. supplere med det
som ansees nødvendig for å kunne dokumentere at metoden er validert)
§ Mindre forandringer i metode/produkt, instrument, reagens eller prøvemateriale skal også verifiseres. Omfanget vil avhenge av vurderingen av forandringens antatte virkning på resultatet. Endringer som ikke påvirker produktets ytelse, og som er godt dokumentert fra leverandør behøver ikke å verifiseres. Dette vurderes i hvert enkelt tilfelle, og dokumenteres i f.eks endringsmelding.
All verifisering skal dokumenteres.
|
KLINISK NYTTEVERDI |
§ Diagnostisk nøyaktighet o Sensitivitet o Spesifisitet § Klinisk kvalitet § Referansegrenser/Beslutningskriterier |
|
|
PRAKTISK EGNETHET |
§ Analyseinstrument og utstyr § Reagenser og kalibratorer § Kontrollmaterialer § Kostnader |
|
|
For analyser/undersøkelser |
For produkter |
|
|
ANALYTISK KVALITET |
§ Riktighet o Sporbarhet o Linearitet o Interferens o Analytisk spesifisitet o Holdbarhet § Presisjon o Repeterbarhet o Reproduserbarhet o Robusthet o Carry over § Måleusikkerhet o Analytisk o Preanalytisk § Måleområde o Øvre målegrense o Nedre målegrense
|
PRODUKTETS KVALITET- og SIKKERHETSKRAV |
Omfanget over hva som må gjøres lokalt under hver av disse punktene avhenger av flere faktorer:
§ hvilken type analyse det dreier seg om (kvantitativ, kvalitativ mm) eller om det er blodprodukt.
§ hvordan den skal benyttes i klinikken
§ hvilken dokumentasjon som foreligger
For mer utfyllende informasjon angående validerings- og verifiseringsparametere henvises det til blant annet:
§ Validering/verifisering av klinisk kjemiske analyser
§ Blodforskriften (samt Veileder for transfusjonstjenesten i Norge)
Tidligere ble ordet validering benyttet som samlebetegnelse for validering og verifisering. Fra 2024 benyttes verifisering og validering på riktig måte iht. definisjon. Det vil være en gradvis overgang til å benytte riktig begrep, så tidligere verifiseringsrapporter vil fortsatt inneholde betegnelsen validering.
Hovedreferanse:
1. NS-EN ISO 15189:2022
Tilleggsreferanser:
2. Validering/verifisering av klinisk kjemiske analyser, Bente Heesch, NKK 2002
3. Blodforskriften, Lovdata.no, 2005.
4.
Veileder for
transfusjonstjenesten i Norge, Helsedirektoratet, 2017
Ansvarlig fagbioingeniør for en analyse/parameter er ansvarlig for at enhver metode/produkt er tilfredsstillende verifisert, og at ny verifisering gjøres etter forandringer som kan innvirke på produktet eller metodens ytelse/analytiske kvalitet – før det gis ut resultat eller et produkt kan benyttes.
BB: Ved verifisering som omfatter produksjon av blodprodukt vil det være nødvendig at blodprodukter frigis etter hvert som kontrollene som inngår i verifiseringen er godkjent.
Dette arbeidet skal gjøres i samråd med kvalitetsrådgiver (verifiseringsansvarlig jfr ALM-; Fleksibel akkreditering)) og medisinskfaglig rådgiver (ansvarlig for medisinsk faglige aspekt i verifiseringsdokumentasjonen).
Avdelingsleder og seksjonsleder for fagområde/seksjon for aktuell analyse er ansvarlig for at tilfredsstillende verifisering er gjort.
Verifiseringsplan og – rapport sendes på høring til medisinsk faglig rådgiver, kvalitetsrådgiver, seksjonsleder, medisinsk faglig rådgiver og annet relevant personell, og skal godkjennes av avdelingsleder og kvalitetsrådgiver.
Verifiseringsdokumentasjonen for en analysemetode eller et produkt kan bestå av flere deler med hver sin dokumentasjon:
§ Generell prosedyre (denne)
§ Forhåndsvurdering av tiltenkt endring
§ Kravspesifikasjon, samt vurdering av tilbud og mottakskontroll (ved kjøp av tjenester eller utstyr, se kap 6.8 i ALM-; Kvalitetshåndboken til Avdeling for Laboratoriemedisin, HNT)
§ Verifiseringsplan med kvalitetskrav/kvalitetsmål til aktuelle verifiseringsparametere
§ Dokumentasjon (av egen studie)
Det er utarbeidet en rapportmal for verifisering
(ALM; Verifiseringsrapport MAL), som benyttes til utarbeidelse av
verifiseringsdokumentasjonen.
Dette er et «levende» dokument
som skal knytte opp eventuelle andre dokumenter og endringer (vil få
tilføyelser i verifiseringsrapporten) slik at verifiseringsrapporten med
tilhørende dokumenter utgjør verifiseringsdokumentasjonen.
Det skal gjøres en forhåndsvurdering av om metoden eller utstyret er egnet til formålet. Forhåndsvurderingen må sees i sammenheng med kapitlet om «Endring» i ALM-; Melding og behandling av avvik, klager, forslag og endringer i EQS). Denne vurderingen gir grunnlag for videre arbeid (tiltaksliste) i forbindelse med verifiseringsdokumentasjonen.
Forhåndsvurderingen kan for eksempel inkludere:
§ Klinisk nytteverdi. Oppfyller metoden/utstyret et definert behov?
§ Praktisk egnethet. Vil metoden/utstyret kunne fungere i laboratoriet?
§ I hvilken grad foreligger det dokumentasjon fra produsent, eventuelt fra andre laboratorier som anvender metoden eller utstyret?
§ Foreligger det objektive data som kan inngå i verifiseringen?
§ Vurdering av hva som er tilstrekkelig for å sikre resultater som er relevante og gyldige for klinisk beslutningstaking
Dersom metoden/produktet ikke er praktisk egnet eller har for liten klinisk nytte har det ingen hensikt i å gå videre i verifiseringsprosessen. Hva som er mest hensiktsmessig å undersøke først av klinisk nytteverdi og praktisk egnethet vil kunne variere, begge må imidlertid være tilfredsstillende for at det er hensiktsmessig å fortsette prosessen.
Endringer skal risikovurderes. Dokumentasjon av dette kan gjøres veldig enkelt, f. eks med en beskrivelse i verifiseringsrapporten. Se også ALM-; Risikoer og muligheter for forbedring.
Før en går i gang med å planlegge konkrete utprøvinger/forsøk må en vurdere metodens kliniske nytteverdi og dens praktiske egnethet. Dersom klinisk nytteverdi og praktisk egnethet er allment akseptert trenger man ikke dokumentere noe ytterligere utover å konstatere dette i rapporten (Klinisk nytteverdi og praktisk egnethet kan gjøres svært kort dersom det gjelder vanlige parametere/prosesser (skrive: «allment akseptert»)).
|
Klinisk nytteverdi Definisjon. (2): analysens evne til å hjelpe legen til riktig handling. |
Aktuelle parametere for vurdering: § Diagnostisk nøyaktighet
§ Klinisk kvalitet o er denne analysen god nok i seg selv til å avklare diagnose o pris på analysen o risiko for pasienten o behandling for sykdommen o kostnadseffektivitet
§ Referansegrenser og andre beslutningskriterier/postanalytiske forhold må avklares, hvordan disse settes, eventuelt dokumentere hvor de tas fra, men det er dekket i eget punkt på slutten av verifiseringsrapporten. |
|
Praktisk egnethet Definisjon. (2): konsekvenser av å innføre/endre analysemetode eller analyseinstrument i laboratoriet med hensyn til arbeidsressurser, miljø og kostnader. |
Aktuelle momenter for vurdering:
§ Analyseinstrument og utstyr (benytte eksisterende – kjøpe nytt) § Reagenser, kontrollmaterialer og kalibratorer (tilgjengelighet, holdbarhet, lagrings- og plassbehov, tillaging, kalibreringsmetode og hyppighet). § HMS, spesielt eventuell helsefare for personell og miljøkrav mht. avfall. § Kostnader (kapital, drift, opplæring/personal, mulige inntekter) § Personalkompetanse § Preanalytiske forhold (materiale, holdbarhet, prøvetaking og prøvebehandling) |
Valg av verifiseringsparametere må vurderes fra metode til metode, dvs. at det ikke kan defineres en fast ramme for alle metoder.
I utgangspunktet bør man velge de verifiseringsparametere som er relevante for metodens anvendelse. Det kan derfor ikke defineres et fast oppsett for alle metoder, men det anbefales å utarbeide en verifiseringsplan som er tilpasset den aktuelle metoden.
Henviser til ALM-; Kvalitetshåndboken til Avdeling for Laboratoriemedisin, HNT kap 6.4 Utstyr for beskrivelse av arbeidsprosess for innkjøp av tjenester og materiell, deriblant utarbeidelse av kravspesifikasjon.
På bakgrunn av forhåndsvurderingen, utarbeides en verifiseringsplan som inneholder:
§ Fastsettelse av krav til spesifikasjoner for mål på analytisk/produktets kvalitet, inkl. krav til størrelsen på disse som metoden må gi for å kunne godkjennes til det tiltenkte bruk
§ Beskrivelse og begrunnelse for valg av antall prøver, type prøvemateriale (f.eks serum vs plasma), analyttens nivå og evt. bruk av pasientprøver skal dokumenteres
Selve planen kan godt være flere dokument eller deler av et større dokument.
Det en minimum må teste selv eller gjøre en vurdering av i kvantitative analyser er:
§ Analytisk kvalitet
o Riktighet
Definisjon: Grad av overensstemmelse mellom gjennomsnittlig verdi fremskaffet fra en stor serie måleresultater og en sann verdi.
o Reproduserbarhet, inkludert analytisk, biologisk variasjon og kritisk differanse.
§ Referanseområde/beslutningsområde
§ Oppfølging av analysen når den er i bruk (Se punktet «Oppfølging av verifisering» i denne prosedyren)
o Kontrollrutiner, inkludert valg av «grenser» (for eksempel valg av TEA) og SLP.
Viser til grunnlagsinformasjon for aktuelle verifiseringsparametere/ytelsesmål. Disse punktene er ment som en liste over moment som en skal vurdere og kan ta det mest hensiktsmessige fra (ikke nødvendigvis alt).
Oftest vil man kunne hente det meste fra leverandør av instrument, kit og/eller reagenser og kontroller, mens noe kan hentes fra studier utført av andre laboratorier eller fra internasjonal litteratur. Oppgi uansett alltid hvor opplysningene er hentet fra (med entydig referanse) og arkiver denne dokumentasjonen. En del av ytelsesmålene må imidlertid beregnes ut fra resultater på eget laboratorium. Dette må vurderes i hvert enkelt tilfelle.
Forhåndsvurderingen skal dokumenteres.
Beskrivelse av studien kan også gjøres kort dersom en har tilgang til omfattende ekstern verifiseringsdokumentasjon.
Man beskriver her hvilke av de overnevnte ytelsesmålene en vurderer må verifiseres med forsøk i eget laboratorium.
Det er viktig at man fastsetter akseptgrensene for de forskjellige aktuelle ytelsesmålene (inkl. måleusikkerheten) før en utfører de konkrete forsøkene.
Det er et mål at de metodene som brukes ved ALM skal være mest mulig validert/verifisert av andre, slik at arbeidet med verifisering skal begrenses til et minimum. Viktig å ta med dokumentasjon på gyldigheten av referanseområdet, spesielt ved metodebytte.
Teknikker for å bestemme metodens ytelse/analytisk kvalitet, i den grad de er tilgjengelige:
§ Kalibrering ved å benytte referansestandarder eller referansematerialer (sporbarheten til disse skal dokumenteres)
§ Sammenligninger av resultatene som oppnås med andre metoder
§ Sammenligninger mellom laboratorier
§ Systematisk bedømmelse av faktorene som innvirker på resultatet
§ Bedømmelse av usikkerheten for resultatene, basert på vitenskapelig forståelse av de teoretiske prinsippene som metoden og praktisk erfaring.
En beskriver her hvilke/n teknikk/er en har valgt, og hvordan dette planlegges gjort i praksis. Det vil oftest inkludere:
§ antall prøver
§ type prøvematerialer og pasienter
§ referansematerialer/kontroller
§ antall analyseomganger (kjøringer)
§ tidsperiode
§ antall analytikere
§ type variable betingelser
§ statistisk bearbeidelse
§ eventuelle forutsetninger og begrensninger
§ osv
Skriftlig dokumentasjon fra utførte studier (forsøk/undersøkelser/litteraturstudier) og resultatet av disse. Dersom metoden/prosessen har omfattende ekstern valideringsdokumentasjon eller offentlige godkjenninger er det ofte nok å henvise til dette og disses referanser (dokumentene må være gjennomgått og foreligge på laboratoriet). Det praktiske arbeidet blir da begrenset til å verifisere at metoden fungerer med god nok kvalitet i eget laboratorium, altså en begrenset verifisering.
ALM har en mal for verifiseringsrapport som kan brukes som utgangspunkt for denne dokumentasjonen og godkjenningen. Denne malen er svært generell og det oppfordres til å ha en lav terskel for å tilpasse den til eget formål.
Der det er relevant skal referanseområdet oppgis, det skal dokumenteres hvor det er hentet fra og hva som ligger til grunn for at det er gjeldende for den aktuelle metoden, og hvis mulig hvorfor det er gyldig for vår befolkning/populasjon.
Her diskuteres/drøftes/vurderes litteraturfunn, resultater fra andre laboratorier og kvaliteten av resultatene en har oppnådd i egne forsøk opp mot de forskjellige kvalitetskrav/kvalitetsmål en har (fortrinnsvis dem en har fastsatt før forsøkene ble gjort), inkl. de kliniske konsekvensene.
For eksempel nøyaktighet, presisjon, om a eller b i formelen Y = aX + b er tilfredsstillende, om metodene er dokumentert tilstrekkelig like i begge endene av referanseområdet (eller hele måleområdet), måleusikkerheten, om det er vesentlige kjente feilkilder/interferenser som må gjøres tiltak mot, eller hvorfor laboratoriet vurderer at det valgte referanseområdet er gyldig for den nye metoden og egen befolkning/eget prøvemateriale (listen med eksempler er ikke komplett). Det vil ofte være naturlig å konferere med medisinsk faglig rådgiver i denne diskusjonen, spesielt mht. de kliniske konsekvensene.
Her tydeliggjøres det hvilken konklusjon en trekker ut av diskusjonen.
Eksempel:
Med følgende forbehold (eller begrensninger) xxx eller under de beskrevne forhold xxx anbefales testen (eventuelt: anbefales IKKE) og referanseområdet benyttet, evt for måleområdet fom. -- tom.-- .
Dersom det er betydelige mangler/risikoer ved bruk av metoden eller referanseområdet, men at det er det beste en har på dette tidspunktet, bør det beskrives (eller henvises til hvor det er beskrevet), helst med en plan for å redusere manglene/risikoen. Konklusjonen underskrives av den ansvarlige for verifiseringen, vanligvis en fagbioingeniør.
Godkjenning er en skriftlig erklæring av at avdelingsleder og verifiseringsansvarlig (jfr. ALM-; Fleksibel akkreditering), har vurdert dokumentasjonen til studien i forhold til planen og den eksterne dokumentasjonen, og funnet at resultatene er så gode at metoden og referanseområdet godkjennes til tiltenkt bruk fra en angitt dato (eller tidsrom).
Som et ledd i metodeverifiseringen og oppfølging av verifisering etableres det en løpende kvalitetsovervåking/kvalitetskontroll. Det vil si regelmessig bruk av kontroller og kalibrerings- og kontrollprogrammer for analysemaskiner, kalibrering av annet utstyr og overvåking av usikkerhet. Der det er tilgjengelig og ikke uforholdsmessig kostbart, deltar laboratoriet i SLP for metoder og parametere (ALM-; Sammenlignende laboratorieprøvinger (SLP, ekstern kvalitetskontroll, ringtest) - håndtering og vurdering).
Oppfølging av verifisering (løpende kvalitetskontroll og SLP) skrives som en del av metodebeskrivelsen.